Большой красный пёс Клиффорд — это экранизация детской серии книг Нормана Бридвелла о гигантском красном лабрадоре по имени Клиффорд и его хозяйке – маленькой девочке Эмили Элизабет Ховард.

Двенадцатилетняя Эмили живёт с мамой Мегги в Нью-Йорке и ходит в обычную местную школу. В школе девочка слывёт белой вороной и одноклассники постоянно издеваются над ней. В самый разгар жизненных трудностей мама Эмили уезжает в командировку и оставляет дочку под присмотром своего неудачливого и рассеянного брата Кейси. Дядя всячески пытается задобрить племянницу: ведь однажды он потерял маленькую девочку в метро, и отводит Эмили в необычный приют для животных мистера Бридвелла. Там среди большого разнообразия кроликов, змей, ленивцев и даже жирафов девочка находит милого щенка лабрадора красного цвета. Кейси препятствует Эмили забрать щеночка домой, но это не проблема, ведь девочка позже найдёт его у себя в рюкзаке. Теперь необычный щенок получит имя Клиффорд и обретёт хозяйку только вот незадача! Как-то ночью, плача от очередных издевательств одноклассников Эмили пожелает, чтобы Клиффорд вырос большим, и тогда их никто больше не будет обижать, щенок желание девочки принял и на утро вырос до гигантских размеров. А с большим размером принёс Эмили и дядюшке Кейсы такие же гигантские проблемы.

Девочке предстоит защитить Клиффорда от злой корпорации, желающей заполучить необычного пса себе и проводить над ним эксперименты, а также доказать всему миру одну простую истину — нужно быть внимательней, добрее и терпимее к тем, кто не похож на других.